В 1935 г. Ефремов заканчивает экстерном геолого-разведывательный факультет Горного института, а в марте 1941 г. получает степень доктора биологических наук. Его имя приобретает все большую известность, особенно после того, как он становится основоположником тафономии — науки о закономерностях исследования древней жизни на Земле. В 1952 году его книга «Тафономия и геологическая летопись» (1950) отмечается Государственной премией.
С литературой, которой Ефремов увлекался с детства, его прочно связала болезнь. В 1942 году он оказывается надолго прикованным к постели. Человек неукротимой энергии, он находит ей выход в создании цикла своих первых приключенческих и научно-фантастических новелл, которые объединяет названием «Рассказы о необыкновенном». Это были «Эллинский Секрет», «Олгой-Хорхой», «Озеро Горных Духов» и другие.
С 1944 г. эти и другие рассказы начинают публиковаться в «Новом мире», «Технике молодежи», в военных журналах «Краснофлотец» и «Красноармеец». Вскоре выходят отдельные сборники, названные по одноименным рассказам: «Встреча над Тускаророй» (1944), «Белый Рог» (1945), «Алмазная Труба» (1946), в сборник «Семь румбов» должен был войти рассказ «Сумашедший танк», но сам автор его забраковал, а «Эллинский секрет» не пропустил редактор, поэтому озаглавлен по числу вошедших в них произведений: «Пять румбов» (1944). Одним из первых высоко оценил литературный дебют Ефремова тяжело больной А. Н. Толстой — за правдоподобие необычайного и изящный стиль.
Вскоре к 13 рассказам, опубликованным в 1944-1945 годах, прибавляется историческая дилогия «Великая Дуга» (повести «На краю Ойкумены», 1949, и «Путешествие Баурджеда», 1953), первые «космические повести» («Звездные Корабли», 1947, и «Сердце Змеи», 1959), а также увлекательный путевой дневник «Дорога Ветров» (1956).
Ефремов рано понял, что все в мире подчинено определенным законам эволюции, знание которых необходимо человеку для правильного понимания своего места в мире. Он был убежден, что наука ведет в пустоту, если за ней не стоит философия. Славу самого конструктивного мыслителя в мире и родоначальника советской научно-социальной фантастики он приобрел после выхода в свет «Туманности Андромеды» (1957) и «Часа Быка» (1968). Оба романа, подчеркнуто обращенные к молодежной читательской аудитории, представляют собой образное воплощение антропоморфической гипотезы автора, считавшего что любые формы жизни на определенном этапе развития должны стать человекообразными. Достигнувшие космического уровня цивилизации объединяются в Великое Кольцо Миров. Законы эволюции универсальны для всей Вселенной — и главный среди них — борьба с ИНФЕРНО. Судьба цивилизации зависит от того, как решается ею частная судьба человека — ведь «человек — та же вселенная, глубокая, неисчерпаемая». Свой оптимизм автор черпает в утверждении колоссальных возможностей человека, а не в надеждах на неких «высших существ» из Космоса.
Одна из лучших русских утопий нового времени — «Туманность Андромеды» создавалась под влиянием писательского кредо — «либо будет всепланетное коммунистическое общество, либо не будет никакого, а будет песок и пыль на мертвой планете». Сочетание строгой научности взгляда с художественным воображением породило жизнеутверждающий пафос и «изящный, холодный стиль» (по определению А. Н. Толстого). «Отстраненность» взгляда героев романа на окружающую действительность, так же как «холодноватость» авторского видения объяснялись установкой писателя на воссоздание взгляда человека будущего на его настоящее, а не человека сегодняшнего дня на его будущее — «их горе — не наше горе, их радости — не наши радости. Следовательно, они могут в чем-то показаться непонятными, странными, даже неестественными...». В 1959 году роман получил первую премию на конкурсе лучшей книги о науке и технике для школьников, проведенном Министерством просвещения РСФСР.
По мнению автора главным двигателем прогресса оказывается не совершенство техники, а эволюция человека (причем, это общий для космоса закон), именно человек оказывается в будущем мерой всех вещей, а наука и ее открытия подчинены нуждам его развития.
Потрясением для читателей 70-х гг. стала публикация (даже в искаженном цензурой варианте) романа И. А. Ефремова «Час Быка». Этот роман появился через 10 лет после «Туманности Андромеды» и представлял собой своеобразную антиутопию-предупреждение о реальной опасности «другого пути» цивилизации из дня сегодняшнего в день завтрашний. На сей раз «посткоммунистическая» Земля — лишь альтернативный фон для рассказа о жуткой судьбе планеты Торманс. Торманс — планета эволюционного тупика, в который зашла цивилизация, нарушившая основной закон эволюции — параллельность и взаимозависимость научно-технического и нравственного прогресса. Пойдя путем технического прогресса, правители планеты вскоре утратили контроль над социальной, этической, экологической ситуацией. Обесчеловеченный разум стал рождать чудовищ — так возник мир ИНФЕРНО (непрерывного и бесконечного, безысходного страдания). Итоговая мысль романа в том, что падение цивилизации определяется в первую очередь ее моральным износом, эмоциональным и духовным оскудением, оказалась слишком «опасной» для своего времени: через 5 дней после смерти Ефремова в его квартире состоялся тринадцатичасовый обыск на предмет «вредной идеологической литературы», забрали все черновики, даже предсмертные письма жене, на 18 лет имя Ефремова было забыто, а «опальный» роман был запрещен к изданию.
Несколько особняком в творчестве Ефремова стоят романы «Лезвие бритвы» (1963) — посвященный загадкам человеческой психики и законам, двигающим развитием человеческой личности — и «Таис Афинская» (1972) — написанный во имя бессмертного искусства и его вдохновительницы-женщины. Оба произведения являются своеобразным сводом философских, социальных, эстетических взглядов автора, представленных в увлекательной приключенческой форме; в центре внимания автора в обоих случаях — ноосфера человеческого сознания и образ цельного гармоничного человека.
Уникальными были и дарование и сама личность И. А. Ефремова. Проникновение в глубинные закономерности развития природы и общества дает носителям такого разума феномен предчувствия и предвидения. К этому следует добавить и дар футуролога. Общеизвестно, что месторождение алмазов в Якутии нашли именно там, где происходило действие рассказа «Алмазная Труба». На Алтае было открыто ртутное месторождение, предсказанное в «Озере Горных Духов». Ефремовская фантастика стала реальностью, когда в Башкирии нашли Капову пещеру с древними рисунками африканских животных. Изобретатель голографии Ю. И. Денисюк подчеркивал, что идею своего открытия он почерпнул в рассказе «Тень Минувшего».
Последний период жизни и творчества Ефремова оказался для него очень нелегким — огромной работы потребовали романы, катастрофически ухудшалось здоровье. Многие замыслы остались незавершенными. Были задуманы и «выношены»: повесть о Руси ХIII в. «Дети Росы», роман «Чаша отравы», повесть о бое броненосца «Ретвизан» с японской эскадрой, автобиографическая повесть «Последние зубцы».